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Nimesulida

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Estrutura química de Nimesulida
Nimesulida
Aviso médico
Nombre IUPAC (sistemática)
N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)methanesulfonamide
Identificadores
CAS 51803-78-2
ATC M01AX17
PubChem 4495
Información química
Fórmula molecular C13H12N2Lo5S 
Masa molar 308.311 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade  ?
Conexión la proteínas > 97.5%
Metabolismo Hepático
Media-vida 1,8-4,7h
Excreção Renal(50%) Fecal(29%)
Consideraciones terapéuticas
Administración Oral, rectal, tópico.
DL50  ?

La nimesulida o nimesulide es un medicamento de la clase de los anti-inflamatórios no esteróides (AINEs), que actúa a través de la inibição de la ciclooxigenase Esta es una enzima responsable por la síntesis de substancias envueltas en la inflamação, tales como las prostaglandinas. De esta forma, la nimesulida combate los procesos inflamatórios, los dolores y la fiebre . Vea la bula del medicamento. [1].

Tabla de contenido

Historia

La nimesulida fue desarrollada por el Dr. George Moore y colaboradores en los Laboratorios Riker (más tarde adquiridos pelo 3M Co.).

El nombre químico del compuesto, 4-nitro-2-fenoxi-trifluorometano-sulfonamida, sirvió de base para el nombre genérico del fármaco, es decir, nimesulida. En 1980 fue licenciada por la compañía de salud suiza, Helsinn Healthcare SA, que continuó a invertir en investigaciones intensivas en el fármaco.

La nimesulida fue de entrada autorizada y vendida en Italia en 1985, donde después se hizo en el AINE más prescrito y usado.

Actualmente es vendido en todo el mundo, en más de 50 países, incluyendo los de la Unión Europea, América Céntrica y América del Sur, China, India y sudeste de la Asia.

Se encuentra aprobada en Portugal desde 1985, estando clasificada en cuanto al modo de dispensa como medicamento sujeto la receta médica obligatoria.

Descripción

Nimesulida 100 mg

La nimesulida, comercializada con el nombre de Scaflam(Mantecorp) o Nisulid(Halle), es un fármaco antiinflamatório no esteróide perteneciente a la clase de las sulfonanilidas, con efecto antiinflamatório, antipirético y analgésico. Los nombres comerciales en Portugal son varios, como por ejemplo: Nimed, Aulin, Donulide, Nimesulida Jabasulide, Nimesulida Labesfal y muchos más. En el Brasil, se puede encontrar el genérico con el nombre nimesulida 100mg.

Mecanismos de acción

La nimesulida posee un modo de acción particular, pues su actividad antiinflamatória envuelve varios mecanismos.

La nimesulida es un inibidor selectivo de la enzima que sintetiza las prostaglandinas, la ciclooxigenase (COX). La nimesulida inibiu, in vitro e invivo , preferentemente la COX-2, teniendo una actividad mínima al nivel de la COX-1. La nimesulida es un inibidor preferencial de la COX-2, dado que no es totalmente semejante a los inibidores selectivos de la COX-2, pues ha muy menos afinidade para esta enzima (la afinidade para la COX-2 es 5 a 16 veces superior relativamente a la COX-1, mientras la afinidade de los inibidores selectivos es de 400-800 veces superior).

Este fármaco inibe la actividad de la COX por impedir el acceso del ácido araquidónico al canal. La cristalografia de rayo-x sugiere que este bloqueo ocurre por conexiones de hidrogénio al grupo polar de la arginina en la posición 120.

Además de eso, la nimesulida demostró poseer muchas otras propiedades bioquímicas que son las principales responsables por sus propiedades terapéuticas. Estas incluyen la inibição de la fosfodiesterase (PDE) del tipo IV; reducción de la formación del anião superóxido (Lo2), y por lo tanto inibição de la producción de radicales libres de oxígeno, que contribuyen para la inflamação y dolor; disminución sustancial de la actividad de la vía mieloperoxidase, que forma ácido hipocloroso, en los neutrófilos activados; inibição de proteínases (elastase, colagenase); prevención de la inactivação del inibidor de la alfa-1-proteínase; inibição de la liberación de histamina de los basófilos y mastócitos y de los basófilos humanos; inibição de la avtividade de la histamina.

La nimesulida también puede afectar otras vías cuando en concentraciones superiores a la concentración terapéutica.

Estos efectos pueden ocurrir en tejidos donde el fármaco es absorbido, de modo a que la concentración local pueda ser mayor. Efectos farmacológicos que pueden surgir:

Indicaciones

La nimesulida presenta propiedades analgésicas, antiinflamatórias y antipiréticas.

Nimesulida puede ser usada en adultos para reducir la fiebre o aliviar los síntomas relacionados la gripes y resfriados.

Farmacocinética

Absorção

Administración oral: La nimesulida es bien absorbida en el tracto gastrointestinal cuando administrada por la vía oral del paciente. Después de la administración única de 100 mg de nimesulida se alcanza el nivel plasmático máximo de 3–4 mg/L en el adulto, después de 2-3 horas. La AUC es 20–35 mg h /L.

En el estómago y el intestino delgado proximal ocurre la absorção del 40% de la dosis administrada. El intestino delgado distal es responsable por cerca de 50% de la absorção de la dosis administrada.

El cólon no contribuye significativamente para la absorção del fármaco.

La presencia de alimentos tiene una influencia limitada en la tasa y extensión de absorção de la nimesulida.

Administración rectal: Después de administración única de supositórios conteniendo 200 mg de nimesulida, se alcanza un nivel máximo plasmático de cerca de 2 mg/L al fin de 4 horas, con una AUC media de 27 mg h/L. Además de eso, los supositórios con una dosagem de 200 mg de nimesulida se revelaron bioequivalentes a los comprimidos con una dosagem de 100 mg de nimesulida, aunque presenten un tmáx mayor y una menor Cmáx.

Administración tópica: Cuando la nimesulida 3% en gel es aplicada tópicamente, las concentraciones plasmáticas de nimesulida son muy bajas comparativamente a la obtenidas después de una administración oral. Después de una aplicación única de 200 mg de nimesulida en la forma de gel, el nivel plasmático máximo registrado fue de 9,77 ng/ml, después de 24 horas.

Distribución

Varios estudios indican que, tras la administración oral de 100 mg de fármaco, los valores de Vz/F (estimativa del volumen de distribución en la fase de post-distribución) varían de 0.18-0.39 L/kg, permitiendo concluir que la nimesulida es principalmente distribuida en el compartimiento del fluido extracelular. Este bajo valor de Vz/F muestra que no hay evidencia que la nimesulida se pueda acumular en los tejidos.

Se verifica que hay una distribución del fármaco en los tejidos genitales, lo que justifica su uso en enfermos con dismenorreia.

Este fármaco se conecta hasta 97,5% a la proteínas plasmáticas, expresamente la albumina sérica humana, habiendo menos que 1% de la concentración total plasmática en la forma no conectada disponible para distribuirse en los tejidos extravasculares.

Metabolização

La nimesulida es extensivamente metabolizada. Fueron identificados 16 metabolitos del fármaco y su biotransformação en el Hombre mostró seguir 3 vías principales:

- clivagem de la molécula en el éter de bisagra;

- reducción del grupo nitro (EN El2) al grupo amina (NH2);

- hidroxilação del anillo fenóxi.

Principal metabolito formado

El principal metabolito y único que puede ser monitorizado en el plasma es el derivado 4-hidroxi de la nimesulida (M1). El tiempo que transcurre hasta a la aparición de este metabolito en la circulación es reducido (cerca de 0.8 horas) y su tiempo de semi-vida (t1/2) se sitúa entre 3.2 y 6 h. Su constante de formación no es elevada, siendo considerablemente inferior a la constante de absorção de la nimesulida.

Estudios efectuados indican que la isoenzima de la familia del CYP 450 CYP1A2 puede ser responsable por la hidroxilação de la nimesulida a M1. Pero, también fue propuesto que CYP2C9 y CYP2C19 pueden estar implicadas en las reacciones de hidroxilação de la nimesulida.

Eliminación

La nimesulida es principalmente excretada en la orina (50,5-62,5%), siendo 1 a 3% excretada bajo la forma de compuesto no modificado. Puede ocurrir también excreção fecal en un porcentaje de 17,9 a 36,2%, habiendo 6,3-8,7% de fármaco intacto en las heces.

El porcentaje reducido de fármaco eliminado en la forma inalterada indica que la nimesulida es eliminada mayoritariamente a continuación a la transformación metabólica.

Varios estudios indican que sólo los metabolitos M1 a M5 son encontrados en la orina humana. De estos, la M1 y la M5 están presentes mayoritariamente en la forma conjugada. La M5 es también encontrado en las heces, principalmente en la forma no conjugada.

Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción

Las interacciones farmacocinéticas pueden ocurrir cuando los procesos de absorção, distribución y/o eliminación de un fármaco son alterados por la administración concomitante de otro fármaco.

Generalmente, las interacciones farmacocinéticas entre la nimesulida y otros fármacos no existen o son negligenciáveis y difícilmente tienen relevancia clínica.

Toxicidade

En estudios de toxicidade de dosis repetida, la nimesulida presentó esencialmente toxicidade hepática, renal y gastrointestinal.

Toxicidade hepática

La severidade de la hepatotoxicidade asociada a la nimesulida es variable.

Los eventos hepáticos descritos durante el tratamiento incluyen elevación reversível y assintomática de las transaminases, hepatite aguda auto-limitada, colestase, hepatite colestática, granulomas hepáticos hasta hepatite crónica, colestase crónica con ductopenia y fallo hepática fulminante aguda.

La toxicidade hepática es también dependiente de la presencia de enfermedad hepática pre-existente, otros problemas internos o cuando se prosigue con el tratamiento con nimesulida a pesar de la aparición de disfunção del fígado.

Actualmente los mecanismos moleculares subyacentes a la hepatotoxicidade de la nimesulida aún no se encuentran totalmente esclarecidos.

Las mitocôndrias son potenciales blancos de toxicidade del fármaco, sin embargo la cuestión de la citotoxicidade de la nimesulida, veía mecanismos que envuelven o no la mitocôndria continúa controversa.

Toxicidade renal

A La semejanza de otros AINEs, los efectos adversos en el sistema renal, como nefropatias (nefrite tubular o intersticial), síndrome nefrótico, y fallo renal, han sido raramente observados con la nimesulida. Las anomalias renais son más comunes en los ancianos, que tienen la clearance renal disminuida.

La COX-2 medeia la síntesis de prostaglandinas por el tónus vasodilatador aferente y eferente y tiene un gran papel en la preservação fisiológica de la filtração glomerular y en el flujo sanguíneo renal. La inibição de la producción de prostaglandinas renais explica la mayoría de los efectos adversos renais de los AINEs, que son principalmente efectos temporales.

Como la COX-1 y la COX-2 están envueltas en las funciones renais (sistema renina-angiotensina y sistema excreção/ reabsorção) es probable que los efectos en la COX-2 de la nimesulida afecten una parte de la función renal.

Toxicidade renal neonatal

Notificaciones recientes refieren que tras la ingestão materna de nimesulida puede surgir oligohidrâmnios severo, oligúria reversível, o aún falla renal neonatal reversível en la fase final del embarazo, lo que cuestiona la seguridad de los AINEs selectivos para la COX2 para el feto y para el neonato.

Revisión de la comercialización

En marzo de 2002 la Finlandia suspendió la comercialización de nimesulida debido a casos graves de hepatotoxicidade comunicados por el uso del producto. Después de la Agencia Irlandesa haber notificado la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMEA (CHMP) inició la evaluación de la seguridad hepática de las formulações sistemáticas de los medicamentos conteniendo nimesulida en Junio de 2007 con el objetivo de concluir sobre se las acciones reglamentarias desencadenadas por la Irlanda deberían ser implementadas al nivel de la Unión Europea.

Estas acciones dieron lugar a la suspensión de la comercialización en España, y se comenta entre otros aspectos en el artículo del último número de la revista Medicamentos y Salud, de la GAPURMED que "Nimesulida fue retirada por hepatotoxicidade". Por ser el último número no está disponible online, sólo por subcrição. Se puede encontrar algunos detalles de la suspensión en la Finlandia en Finnish National Agency sea Medicines, 15 March 2002.

En Portugal, la substancia activa - nimesulida - está presente en los siguientes medicamentos: Nimed, Aulin, Donulide, Jabasulide y Sulimed.

En el Hospital de Santa Maria en Lisboa se registró recientemente un caso de hepatite fulminante.

Después de la reevaluación de la seguridad de los medicamentos conteniendo nimesulida, la Comisión Europea presentó varias conclusiones:

- En términos de indicaciones terapéuticas, fue demostrado que la relación beneficio-riesgo de la nimesulida en formulações sistemáticas es positiva sólo en las siguientes situaciones:

--> tratamiento del dolor agudo

--> tratamiento sintomático de la osteoartrose dolorosa

--> dismenorreia primaria.

Las formulações tópicas están indicadas en el alivio sintomático del dolor asociado la entorses y tendinites agudas traumáticas

- La dosis máxima diaria de nimesulida debe ser de 100 mg, dos veces al día administrados por vía oral.

- El medicamento debe ser usado durante el más pequeño tiempo posible, en consonancia con las indicaciones terapéuticas.

- La nimesulida está contra-indicada en:

--> niños con edad inferior a 12 años,

--> en el tercer trimestre del embarazo,

--> durante el aleitamento,

--> en enfermos con insuficiência hepática,

--> en enfermos con historia de reacciones de hepatotoxicidade a la nimesulida.

- En los enfermos que vengan a desarrollar síntomas compatibles con lesiones hepáticas durante el tratamiento con nimesulida, o que presenten alteraciones en las pruebas de la función hepática, el tratamiento deberá ser interrumpido y los enfermos no deberán ser re-expuestos a la nimesulida

- La administración concomitante de medicamentos hepatotóxicos, así como el abuso de alcohol deberán ser evitados durante el tratamiento con nimesulida, visto puedan aumentar el riesgo de reacciones hepáticas.

En la Suiza (Merlani et al, Eur J Clin Phramacol 2001), basado en el número de casos reportado a la OMS fue considerado el anti-inflamatório más hepatotóxico. Fueron publicados 13 casos, 84% del sexo femenino, con la edad media de 62 años, siendo en 90% de los casos a icterícia la primera manifestación, con la duración previa de uso de 62 días (7-180).

Referencias